姜黄素对恶性肿瘤细胞的调控
作者：陈文娟 陈燕
单位：同济医科大学附属协和医院血液病研究所*
关键词：姜黄素；肿瘤细胞，恶性；药物调控
临床血液学杂志990524 姜科姜黄属(Curcuma.L)植物约60余种；分布较广，盛产于东南亚和澳大利亚北部。我国有16种，主要分布在东南至西南部。姜黄属植物包含挥发油和姜黄素类，后者为二苯基庚烃类，有酚性与非酚性之分，以姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素最为常见。其中姜黄素(Curcumin)是中药姜黄的主要成份。有重要的经济价值，除可作色素、香料、染料、化妆品外，还有广泛的药理作用，对十四烷大戟二萜醇-13醋酸盐(TPA)、亚硝胺等多种化学剂诱癌有良好的防护作用；双重抑制花生四烯酸(AA)生化途径-环过氧化酶(COX)脂过氧化酶(LOX)而表现抗炎活性；增强抗氧化酶活性而被用于天然优质食品添加剂。此外，姜黄素能降血脂、抗血小板及清除氧自由基，提高网状系统吞噬力，调节机体免疫力。现已发现姜黄素尚能抑制HIV-1整合酶活性而用于艾滋病的临床试验〔1〕。抗癌是姜黄素的主要活性之一。资料显示：姜黄素能抑制实验动物皮肤癌、胃癌、十二指肠癌、结肠癌及乳腺癌的发生，显著减少肿瘤数目，缩小瘤体大小〔2〕，降低小鼠黑色素瘤细胞的肺转移及淋巴细胞生长〔2〕。姜黄素抑制肿瘤的作用已在许多动物实验中得到反复证实，其具体抗癌机制已成为近期研究热点。本文就此方面研究进展作一综述。
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1 姜黄素诱导恶性肿瘤细胞分化
Conney〔3〕在研究姜黄素对HL-60细胞株分化的影响中发现：姜黄素本身诱导分化较弱，当同时存在全反式维甲酸、1.2-25 (OH)维生素D3等分化剂时，表现强效的协同诱导细胞分化作用。Liu〔4〕用10 μm姜黄素处理HL-60细胞48 h，按阳性表达Mac-1且能还原NBT的细胞所占比例检测表明：姜黄素能抑制细胞增殖，诱使细胞分化。细胞形态学和流式细胞仪，进一步表明：联合运用全反式维甲酸和姜黄素刺激细胞主要朝粒系分化，而联用维生素D3及姜黄素则刺激细胞向单核系分化。同时，细胞周期动力学显示：与单用全反式维甲酸或姜黄素相比，合用两者处理HL-60细胞48或96小时，能减少S期细胞数，增加G0/G1期细胞数，有效阻断细胞周期进程。Sokdoski〔5〕认为：转录因子NK-kappa B参与调整白血病细胞由早幼粒向分化态进展。包括姜黄素、抗氧化剂及非甾体抗炎药在内的能抑制NF-KB活性的多种药物，当与低水平维生素D3合用时，可显著增强HL-60细胞分化。姜黄素具有强抗氧化力，能明显降低HL-60细胞核提取物中NF-KB活力，促进细胞分化。正常细胞通过各种细胞间隙连接装置相互传递胚胎发育、细胞分化等生长调控信息。相邻细胞表面的接触抑制，限制了细胞无休止增殖，使其由增殖态转向分化态，故间隙连接介导的细胞间通讯在细胞分化中起重要作用。李燕等用划痕标记染料示踪技术(SLDT)就姜黄素对正常细胞和肿瘤细胞间通讯传递的影响进行了研究。结果显示：正常细胞如小鼠成纤维细胞3T3有细胞间通讯功能；肿瘤细胞如人肺腺癌A549则缺乏间隙连接及细胞间通讯功能；姜黄素能够增强细胞间通讯传递，使细胞协调生长，防止持续增殖，诱使其进入分化，由此发挥抗癌效应。
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2 姜黄素在细胞凋亡中的作用
目前普遍认为：体内肿瘤生长有赖于对机体正常调控机制的逃逸，而这一调控过程通过触发凋亡，诱导细胞死亡来实现。Jiang等〔6〕报道：在永生性小鼠胚胎成纤维细胞NZH3T3 erbB2原癌基因转化的NFH3T3细胞株，小鼠肉瘤细胞株S180，人结肠癌细胞株HT-29，人肾癌细胞株293及人肝细胞癌HepG2细胞株，姜黄素以浓度及时间依赖方式诱导出现细胞皱缩、染色体凝集及DNA碎裂。在上述细胞中，姜黄素呈现阻断蛋白激酶C、酪氨酸激酶及花生四烯酸代谢的生化特点。而分别应用特异性蛋白激酶C、酪氨酸激酶及花生四烯酸代谢抑制剂可诱导细胞凋亡。另外，Jiang等〔6〕1996年指出：姜黄素能诱使肝胚胎瘤细胞出现包括DNA梯带、染色质浓缩与断裂及特异性18 s、28 s核糖体RNA碎片在内的特征性凋亡检测标志。与此同时，Hanan等〔7〕在研究姜黄素的化学防护作用与细胞凋亡之间关系中证实：一定浓度姜黄素可明显抑制AOM诱导的小鼠结肠癌发生，影响肿瘤类型并抑制瘤体大小。与对照组相比，姜黄素显著增加小鼠结肠癌结肠上皮细胞的凋亡指数；同时，喂食姜黄素的小鼠结肠癌上皮细胞发生明显组织形态学改变，细胞体积皱缩，缺乏表面连接装置，核膜下染色体积聚，细胞裂解式碎片，形成凋亡小体。
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3 姜黄素对肿瘤细胞的抑制作用
姜黄素对肿瘤的抑制作用既可始于肿瘤初始形成阶段，又可发生在肿瘤进展期。姜黄素对进展肿瘤的抑制效应与其抗炎、抗氧化特性有关。Mou等〔2〕1991年就姜黄素对环过氧化酶Cox及脂过氧化酶LOX以及花生四烯酸AA诱导的炎症反应的影响进行测定：给小鼠耳部注入1 μmol，AA后1 h内引起迅速而强烈的炎症反应；而先于AA给药前30 min注入5 μmol姜黄素可抑制炎症反应达60%；用放免法测得5～10 μmol姜黄素分别抑制小鼠表皮内AA经由LOX形成，5-，8-羟基二十碳四烯酸(5-，8- HETE)及经由COX形成前列腺素E2、F22，D2(PGE2、PGF22、PGD2)均达50%以上。AA及其代谢产物能促进细胞增殖，产生氧自由基，形成大量活性氧成份(ROS)，在十四烷大戟二萜醇13-醋酸盐TPA诱导的炎症反应及肿瘤进展中起重要作用。姜黄素既可降低LOX、COX活性不抑制AA代谢，又有强大抗氧化力，能清除AA代谢生成的活性氧自由基，由此发挥抑瘤作用。
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此外，姜黄素对原癌基因表达的抑制在TPA诱导的肿瘤进展阶段也有一定作用。Kakar等用狭线印迹法(Slot blot)对经TPA处理的小鼠表皮细胞内c-fos,c-jun及c-myc原癌基因转录本进行检测。发现经TPA处理组细胞内原癌基因mRAN量较对照组高出2～3倍；故TPA能诱导c-fos、c-jun、c-myc过量表达，先于TPA处理前，给实验组注入10 μmol姜黄素，Slot Blot法测得姜黄素对TAP诱导的c-fos、c-jun、c-myc mRNA的抑制分别达90%，90%，60%。这一结果清楚显示姜黄素能明显抑制TPA诱导的原癌基因的转录。这些原癌基因系细胞增殖基因，参与细胞增殖与转化。由此推知：姜黄素可能通过对c-fos、c-jun及c-myc原癌基因表达的调控来实现对TPA引发的肿瘤进展期的抑制。然而，姜黄素是直接作用于这些原癌基因，还是通过激活能阻断这些原癌基因转录的基因从而间接起作用呢?有待进一步研究。
对肿瘤初始形成阶段的抑制效应可能与姜黄素的抗突变有关。姜黄素为非诱变剂，且具强大的抗诱变力。能抑制小鼠肝脏及表皮细胞内二甲苯蒽-DNA(DMBA-DNA)加成物的的形成及其代谢激活。Soni等〔8〕指出：2 μg姜黄素能降低黄曲霉素B1(AFB1)诱导的肝细胞基因突变达80%以上；Anto报道：包括姜黄素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在内姜黄素类是强有力的抗突变剂。此外，Keith研究发现：姜黄素能提高肝细胞中谷胱甘肽S转移酶GST水平及活性，增强肝脏对诱变剂的解毒能力。姜黄素能抑制包括肿瘤坏死因子TNF等诱导的NF-kappa B激活剂在内的多种转录因子活性，通过对细胞转录水平的调控，发挥抗肿瘤细胞效应。
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4 展望——姜黄素在细胞周期中的作用
近年来研究成果表明，细胞周期与细胞癌变不是相互独立事件。细胞周期的失控在肿瘤发病中处于极其重要环节。正常细胞周期由G1→S→G2→M的顺序进程有赖细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合物特异性信号传递。在细胞周期由G1进入S，存在G1/S阻滞点，当机体生长条件不适宜或内外因素对细胞基因组DNA完整性造成损害，细胞不能通过G1/S阻滞点而受阻于G1。发生G1阻滞的细胞既可通过修复受损基因组，越过阻滞点，继续发育、完成增殖周期，也能及时启动凋亡系统，清除受损细胞。若G1/S阻滞点这一调控功能丧失，则使携带受损基因组的细胞不发生G1阻滞，变异基因组不能被清除或予以修复，从而处于经常的不稳定变异中，导致细胞增殖失控，进而最终形成肿瘤〔9〕。Chen等〔10〕用bonm姜黄素处理CoLo 205大肠癌细胞时发现：可检测到G1阻滞现象，且凋亡特异性DNA电泳梯带延迟5 h。姜黄素调控细胞周期G/s阻滞点，引发G1期阻滞，是对其抗癌特性的突破性认识，拓展了对姜黄素抗癌机制的研究，已引起了越来越多的关注，成为肿瘤治疗领域的新热点。
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综上所述，姜黄素作为一种从天然植物中提取的中药，有着广泛的经济及药用价值。其化学防护作用已在诸多动物模型、流行病学研究及临床干预实验中得到证实。随着对其抗癌特性继续全面而深入地研究，姜黄素有希望作为一种新型、高效、低毒抗癌药物在临床肿瘤治疗上得到普遍应用。
*邮政编码：武汉，430022
参考文献
[1] 肖小河，苏中武，乔传卓.姜黄属药用植物研究进展.中草药，1997，28：114～119
[2] Mou TH,You RL,Wei M,et al.Inhibitory effect of dietary curcumin on forestomach,duodenal and colon carcinogenesis in mice,Cancer Res,1994,54:5841～47
, 百拇医药
[3] Conney AH,Lou YR,Xie JG,et al.Some perspectives on dietary inhibition of carcinogenesis:studies with curcumin and tea.Proc Soc Exp Biol Med,1997,216:234～45
[4] Liu Y,Chang RL,Cui XX,et al.Differetiation in human promyelocytic leukemic HL-60 cells.Oncol Res,1997,9:19～29
[5] Sokoloski JA,Narayanan R,Sartoreli AC.Enhancement by antisense oligomucleotides to NF-kappa B of the differentiation of HL-60 promyelocytic leukemia cells induced by vitamin D3.Cancer Lett,1998,125:157～164
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[6] Jiang Mc,Yang Yen HF,Lin JK,et al.Differentiation regulation of p53 c-myc,bcl-2 and bax protein expression during apoptosis induced by wildly divergent stimuli in human hepatoblastoma cells.Oncogene,1996,13:609～16
[7] Hanan S,Ardect K,Mittle A,et al.Chemoprevention of Aom-induced colon car-cinogenesis by dietary eurcumin,a natural accuring plant phenolic compound.Cancer Res,1997,57:1301～1305
[8] Soni KB,Lahiri M,Chackrade F,et al.Proteetive effect of food.additives on aflatoxin-induced mutagenicity and hepatocarcino-genicity.Cancer Lett,1997,115:129～33
[9] 周剑锋，李崇渔，陈燕.细胞周期与肿瘤.国外医学输血及血液学分册，1996，19：40～43
[10] Chen YC,Kno JC,Lin Shian SY,et al.Induction of HSP 70 expression by curcumin in colorectal carcinoma cells.Mol carcinog.1996,17:224～34
1999-04-14 收稿, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属协和医院血液病研究所*
关键词：姜黄素；肿瘤细胞，恶性；药物调控
临床血液学杂志990524 姜科姜黄属(Curcuma.L)植物约60余种；分布较广，盛产于东南亚和澳大利亚北部。我国有16种，主要分布在东南至西南部。姜黄属植物包含挥发油和姜黄素类，后者为二苯基庚烃类，有酚性与非酚性之分，以姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素最为常见。其中姜黄素(Curcumin)是中药姜黄的主要成份。有重要的经济价值，除可作色素、香料、染料、化妆品外，还有广泛的药理作用，对十四烷大戟二萜醇-13醋酸盐(TPA)、亚硝胺等多种化学剂诱癌有良好的防护作用；双重抑制花生四烯酸(AA)生化途径-环过氧化酶(COX)脂过氧化酶(LOX)而表现抗炎活性；增强抗氧化酶活性而被用于天然优质食品添加剂。此外，姜黄素能降血脂、抗血小板及清除氧自由基，提高网状系统吞噬力，调节机体免疫力。现已发现姜黄素尚能抑制HIV-1整合酶活性而用于艾滋病的临床试验〔1〕。抗癌是姜黄素的主要活性之一。资料显示：姜黄素能抑制实验动物皮肤癌、胃癌、十二指肠癌、结肠癌及乳腺癌的发生，显著减少肿瘤数目，缩小瘤体大小〔2〕，降低小鼠黑色素瘤细胞的肺转移及淋巴细胞生长〔2〕。姜黄素抑制肿瘤的作用已在许多动物实验中得到反复证实，其具体抗癌机制已成为近期研究热点。本文就此方面研究进展作一综述。
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1 姜黄素诱导恶性肿瘤细胞分化
Conney〔3〕在研究姜黄素对HL-60细胞株分化的影响中发现：姜黄素本身诱导分化较弱，当同时存在全反式维甲酸、1.2-25 (OH)维生素D3等分化剂时，表现强效的协同诱导细胞分化作用。Liu〔4〕用10 μm姜黄素处理HL-60细胞48 h，按阳性表达Mac-1且能还原NBT的细胞所占比例检测表明：姜黄素能抑制细胞增殖，诱使细胞分化。细胞形态学和流式细胞仪，进一步表明：联合运用全反式维甲酸和姜黄素刺激细胞主要朝粒系分化，而联用维生素D3及姜黄素则刺激细胞向单核系分化。同时，细胞周期动力学显示：与单用全反式维甲酸或姜黄素相比，合用两者处理HL-60细胞48或96小时，能减少S期细胞数，增加G0/G1期细胞数，有效阻断细胞周期进程。Sokdoski〔5〕认为：转录因子NK-kappa B参与调整白血病细胞由早幼粒向分化态进展。包括姜黄素、抗氧化剂及非甾体抗炎药在内的能抑制NF-KB活性的多种药物，当与低水平维生素D3合用时，可显著增强HL-60细胞分化。姜黄素具有强抗氧化力，能明显降低HL-60细胞核提取物中NF-KB活力，促进细胞分化。正常细胞通过各种细胞间隙连接装置相互传递胚胎发育、细胞分化等生长调控信息。相邻细胞表面的接触抑制，限制了细胞无休止增殖，使其由增殖态转向分化态，故间隙连接介导的细胞间通讯在细胞分化中起重要作用。李燕等用划痕标记染料示踪技术(SLDT)就姜黄素对正常细胞和肿瘤细胞间通讯传递的影响进行了研究。结果显示：正常细胞如小鼠成纤维细胞3T3有细胞间通讯功能；肿瘤细胞如人肺腺癌A549则缺乏间隙连接及细胞间通讯功能；姜黄素能够增强细胞间通讯传递，使细胞协调生长，防止持续增殖，诱使其进入分化，由此发挥抗癌效应。
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2 姜黄素在细胞凋亡中的作用
目前普遍认为：体内肿瘤生长有赖于对机体正常调控机制的逃逸，而这一调控过程通过触发凋亡，诱导细胞死亡来实现。Jiang等〔6〕报道：在永生性小鼠胚胎成纤维细胞NZH3T3 erbB2原癌基因转化的NFH3T3细胞株，小鼠肉瘤细胞株S180，人结肠癌细胞株HT-29，人肾癌细胞株293及人肝细胞癌HepG2细胞株，姜黄素以浓度及时间依赖方式诱导出现细胞皱缩、染色体凝集及DNA碎裂。在上述细胞中，姜黄素呈现阻断蛋白激酶C、酪氨酸激酶及花生四烯酸代谢的生化特点。而分别应用特异性蛋白激酶C、酪氨酸激酶及花生四烯酸代谢抑制剂可诱导细胞凋亡。另外，Jiang等〔6〕1996年指出：姜黄素能诱使肝胚胎瘤细胞出现包括DNA梯带、染色质浓缩与断裂及特异性18 s、28 s核糖体RNA碎片在内的特征性凋亡检测标志。与此同时，Hanan等〔7〕在研究姜黄素的化学防护作用与细胞凋亡之间关系中证实：一定浓度姜黄素可明显抑制AOM诱导的小鼠结肠癌发生，影响肿瘤类型并抑制瘤体大小。与对照组相比，姜黄素显著增加小鼠结肠癌结肠上皮细胞的凋亡指数；同时，喂食姜黄素的小鼠结肠癌上皮细胞发生明显组织形态学改变，细胞体积皱缩，缺乏表面连接装置，核膜下染色体积聚，细胞裂解式碎片，形成凋亡小体。
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3 姜黄素对肿瘤细胞的抑制作用
姜黄素对肿瘤的抑制作用既可始于肿瘤初始形成阶段，又可发生在肿瘤进展期。姜黄素对进展肿瘤的抑制效应与其抗炎、抗氧化特性有关。Mou等〔2〕1991年就姜黄素对环过氧化酶Cox及脂过氧化酶LOX以及花生四烯酸AA诱导的炎症反应的影响进行测定：给小鼠耳部注入1 μmol，AA后1 h内引起迅速而强烈的炎症反应；而先于AA给药前30 min注入5 μmol姜黄素可抑制炎症反应达60%；用放免法测得5～10 μmol姜黄素分别抑制小鼠表皮内AA经由LOX形成，5-，8-羟基二十碳四烯酸(5-，8- HETE)及经由COX形成前列腺素E2、F22，D2(PGE2、PGF22、PGD2)均达50%以上。AA及其代谢产物能促进细胞增殖，产生氧自由基，形成大量活性氧成份(ROS)，在十四烷大戟二萜醇13-醋酸盐TPA诱导的炎症反应及肿瘤进展中起重要作用。姜黄素既可降低LOX、COX活性不抑制AA代谢，又有强大抗氧化力，能清除AA代谢生成的活性氧自由基，由此发挥抑瘤作用。
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此外，姜黄素对原癌基因表达的抑制在TPA诱导的肿瘤进展阶段也有一定作用。Kakar等用狭线印迹法(Slot blot)对经TPA处理的小鼠表皮细胞内c-fos,c-jun及c-myc原癌基因转录本进行检测。发现经TPA处理组细胞内原癌基因mRAN量较对照组高出2～3倍；故TPA能诱导c-fos、c-jun、c-myc过量表达，先于TPA处理前，给实验组注入10 μmol姜黄素，Slot Blot法测得姜黄素对TAP诱导的c-fos、c-jun、c-myc mRNA的抑制分别达90%，90%，60%。这一结果清楚显示姜黄素能明显抑制TPA诱导的原癌基因的转录。这些原癌基因系细胞增殖基因，参与细胞增殖与转化。由此推知：姜黄素可能通过对c-fos、c-jun及c-myc原癌基因表达的调控来实现对TPA引发的肿瘤进展期的抑制。然而，姜黄素是直接作用于这些原癌基因，还是通过激活能阻断这些原癌基因转录的基因从而间接起作用呢?有待进一步研究。
对肿瘤初始形成阶段的抑制效应可能与姜黄素的抗突变有关。姜黄素为非诱变剂，且具强大的抗诱变力。能抑制小鼠肝脏及表皮细胞内二甲苯蒽-DNA(DMBA-DNA)加成物的的形成及其代谢激活。Soni等〔8〕指出：2 μg姜黄素能降低黄曲霉素B1(AFB1)诱导的肝细胞基因突变达80%以上；Anto报道：包括姜黄素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在内姜黄素类是强有力的抗突变剂。此外，Keith研究发现：姜黄素能提高肝细胞中谷胱甘肽S转移酶GST水平及活性，增强肝脏对诱变剂的解毒能力。姜黄素能抑制包括肿瘤坏死因子TNF等诱导的NF-kappa B激活剂在内的多种转录因子活性，通过对细胞转录水平的调控，发挥抗肿瘤细胞效应。
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4 展望——姜黄素在细胞周期中的作用
近年来研究成果表明，细胞周期与细胞癌变不是相互独立事件。细胞周期的失控在肿瘤发病中处于极其重要环节。正常细胞周期由G1→S→G2→M的顺序进程有赖细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合物特异性信号传递。在细胞周期由G1进入S，存在G1/S阻滞点，当机体生长条件不适宜或内外因素对细胞基因组DNA完整性造成损害，细胞不能通过G1/S阻滞点而受阻于G1。发生G1阻滞的细胞既可通过修复受损基因组，越过阻滞点，继续发育、完成增殖周期，也能及时启动凋亡系统，清除受损细胞。若G1/S阻滞点这一调控功能丧失，则使携带受损基因组的细胞不发生G1阻滞，变异基因组不能被清除或予以修复，从而处于经常的不稳定变异中，导致细胞增殖失控，进而最终形成肿瘤〔9〕。Chen等〔10〕用bonm姜黄素处理CoLo 205大肠癌细胞时发现：可检测到G1阻滞现象，且凋亡特异性DNA电泳梯带延迟5 h。姜黄素调控细胞周期G/s阻滞点，引发G1期阻滞，是对其抗癌特性的突破性认识，拓展了对姜黄素抗癌机制的研究，已引起了越来越多的关注，成为肿瘤治疗领域的新热点。
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综上所述，姜黄素作为一种从天然植物中提取的中药，有着广泛的经济及药用价值。其化学防护作用已在诸多动物模型、流行病学研究及临床干预实验中得到证实。随着对其抗癌特性继续全面而深入地研究，姜黄素有希望作为一种新型、高效、低毒抗癌药物在临床肿瘤治疗上得到普遍应用。
*邮政编码：武汉，430022
参考文献
[1] 肖小河，苏中武，乔传卓.姜黄属药用植物研究进展.中草药，1997，28：114～119
[2] Mou TH,You RL,Wei M,et al.Inhibitory effect of dietary curcumin on forestomach,duodenal and colon carcinogenesis in mice,Cancer Res,1994,54:5841～47
, 百拇医药
[3] Conney AH,Lou YR,Xie JG,et al.Some perspectives on dietary inhibition of carcinogenesis:studies with curcumin and tea.Proc Soc Exp Biol Med,1997,216:234～45
[4] Liu Y,Chang RL,Cui XX,et al.Differetiation in human promyelocytic leukemic HL-60 cells.Oncol Res,1997,9:19～29
[5] Sokoloski JA,Narayanan R,Sartoreli AC.Enhancement by antisense oligomucleotides to NF-kappa B of the differentiation of HL-60 promyelocytic leukemia cells induced by vitamin D3.Cancer Lett,1998,125:157～164
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[6] Jiang Mc,Yang Yen HF,Lin JK,et al.Differentiation regulation of p53 c-myc,bcl-2 and bax protein expression during apoptosis induced by wildly divergent stimuli in human hepatoblastoma cells.Oncogene,1996,13:609～16
[7] Hanan S,Ardect K,Mittle A,et al.Chemoprevention of Aom-induced colon car-cinogenesis by dietary eurcumin,a natural accuring plant phenolic compound.Cancer Res,1997,57:1301～1305
[8] Soni KB,Lahiri M,Chackrade F,et al.Proteetive effect of food.additives on aflatoxin-induced mutagenicity and hepatocarcino-genicity.Cancer Lett,1997,115:129～33
[9] 周剑锋，李崇渔，陈燕.细胞周期与肿瘤.国外医学输血及血液学分册，1996，19：40～43
[10] Chen YC,Kno JC,Lin Shian SY,et al.Induction of HSP 70 expression by curcumin in colorectal carcinoma cells.Mol carcinog.1996,17:224～34
1999-04-14 收稿, http://www.100md.com
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